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副作用原因タンパク質hERGチャネルと薬剤の複合体構造を明らかにすることに成功−重篤な副作用の回避にもクライオ電子顕微鏡解析が役立つ−

掲載日:2021/01/15

 千葉大学、高エネルギー加速器研究機構(KEK)物質構造科学研究所、企業5社(Axcelead Drug Discovery Partners株式会社、アステラス製薬株式会社、小野薬品工業株式会社、第一三共RDノバーレ株式会社、武田薬品工業株式会社)の共同研究グループは、薬剤の副作用の原因となるhERGチャネルと、その機能を阻害する薬剤(アステミゾール)との複合体構造を、クライオ電子顕微鏡単粒子解析により3.5オングストローム(Å、1Åは100億分の1メートル)分解能で明らかにしました。
 hERGチャネルを阻害する化合物は心毒性を引き起こすリスクが高いため、hERGチャネルの働きを阻害しない化合物の創製が必要です。今回の結果は、重篤な副作用の原因となるタンパク質と薬剤の複合体構造をクライオ電子顕微鏡で明らかにできることを示したもので、医薬品開発においてクライオ電子顕微鏡解析を用いた単粒子解析が薬剤による副作用の予測と、それを回避するための基盤技術となることが期待されます。
 本研究は、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業(BINDS)の一環として産官学連携のもとで遂行されたプロジェクトです。本研究成果は、2021年1月15日(金)0時30分(日本時間)付で米国科学誌『Structure』(Cell Press)にオンラインで掲載されました。

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今回の研究で明らかになったhERGチャネルの密度マップおよび hERGとアステミゾールの複合体構造のタンパク質モデル

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